这是一座占据东京西方大部分区域的巨大都市。由于230万居民之中有八成是学生，因此这里被称为“学园都市”，而且居住在这里的学生们，必须接受开发超能力的特殊教育。学园都市的某名高中生上条当麻，被判定为及格边缘的无能力者（LV0），因为他的右手拥有“消除所有异能之力”的神秘力量。而且右手的这种力量，甚至将他身上的“神的庇护”一并消除，使得他总是过着不幸的人生。在暑假的某一天，一名纯白的修女从天而降来到上条的房间，这名少女表示，她是从“魔术”的世界逃离出来的人。

为了参加暑修，总之上条先把神秘修女藏在自己的房间。然而在他回家之後，却发现茵蒂克丝躺在血泊中。这是追捕她的魔术师下的手。红发，眼睛下方有条码，身穿漆黑的修道服。自称史提尔．马格努斯的这名高瘦青年，忽然朝著上条咏唱符文魔术……！遭遇火焰魔人“猎杀魔女之王”的袭击，上条陷入九死一生的危机，然而应该昏迷不醒的茵蒂克丝，却张开眼睛开始说出神秘的话语。

茵蒂克丝发动“自动书记”，使上条勉强逃离险境。再度陷入昏迷的茵蒂克丝，需要以魔术来治疗伤势，然而经过开发而得到超能力的人要是使用魔术，似乎就会全身出血而死，因此上条前往月咏小萌的公寓，想请这位没有超能力的导师帮忙。上条右手拥有的能力，甚至连治疗茵蒂克丝的回复魔术都会消除，所以上条只能在小萌的公寓外面待命，他也因为自己帮不上忙而感到愤怒。就这样，茵蒂克丝藉由小萌成功发动回复魔术，并且开始述说自己正在面对的问题——包括正在追捕她的魔术结社，以及自己所拥有的魔道书。

追捕茵蒂克丝的魔术师，并不是只有史提尔而已。手持长刀的女性魔法师神裂火织，以高超的剑技压制住上条。神裂希望在杀掉上条之前就能将茵蒂克丝带回“保护”，虽然伤痕累累的上条依然拼命反抗，然而面对神裂使用的魔术“七闪”，也只能束手无策倒地不起。在意识逐渐朦胧的时候，上条询问神裂没有对他下杀手的理由，并且提出种种的疑问。就在上条缓缓闭上眼睛的时候，神裂说出了惊人的真相。茵蒂克丝所背负的奇特命运，以及"完全记忆能力"带来的悲剧为何？

由于脑中存放着十万三千本魔道书的内容，因此茵蒂克丝能使用的脑容量只有平常人的十五%。因为拥有完全记忆能力，要是没有每年消除记忆就会死亡。得知这个事实的上条，收到了神裂的连络。时限是凌晨零时，茵蒂克丝过了这个期限就会死，因此神裂要上条在时限之前与茵蒂克丝道别。

茵蒂克丝必须每年消除记忆的原因，并不是因为完全记忆能力压迫她的脑部，也不是因为她记住十万三千本魔道书的内容。依循著一丝格格不入的感觉，上条终于发现真相，并且以右手的“幻想杀手”，破坏了教会施加在茵蒂克丝脑部的某种“机关”。

基于某些原因，上条带著茵蒂克丝及两名同班同学前往速食店。由于店里客满，他们只好与别人共桌，与他们共桌的则是一名自称“魔法师”的巫女。身上的钱不够搭电车的她，后来与身穿西装的补习班老师们离去。经过这次奇妙的邂逅之后，史提尔．马格努斯出现在上条的面前。

被囚禁于三泽塾的少女名为姬神秋沙，她正是上条在速食店遇见的少女。与史提尔入侵三泽塾之后，上条看见一具身穿铠甲的尸体——罗马正教十三骑士团的遗骸，然而学生们丝毫不以为意。史提尔表示这就像是硬币的表里，因为结界的关系，位于硬币表面的学生们，不会察觉到位于硬币背面的外敌，而且如果要破坏结界，就必须破坏魔法的“核心”。

姬神能吸引吸血鬼，奥雷欧斯需要吸血鬼的力量，这就是姬神与奥雷欧斯共同行动的理由。另一方面，茵蒂克丝追著上条来到三泽塾，却落入奥雷欧斯的手中。上条与史提尔好不容易找出奥雷欧斯的所在处，然而他们在那里看见的，却是熟睡的茵蒂克丝。此时史提尔说出了奥雷欧斯追求力量的理由。得知自己的目的完全付诸流水之后，奥雷欧斯对上条等人露出利牙。面对能将言语化为现实的“黄金炼成”，上条以右手为武器对抗奥雷欧斯。

由于被卷入茵蒂克丝的事件，上条没有去参加暑修，因此即使现在是八月下旬，他依然每天要过著补习的生活。在放学回家的途中，自动贩卖机吃钱的不幸再度降临到他的身上，此时就读常盤台中学的放电国中生御坂美琴出现了。她使出的“秘技”弄坏了贩卖机，两人只好赶快逃离现场，然而他们面前出现了一名戴著军用护目镜，自称是美琴妹妹的少女“御坂”。

上条带著捡到的黑猫，与御坂前往中古书店寻找养猫相关的书籍。买完书走出店门口一看，外头只剩下受到惊吓的黑猫，御坂则是不见踪影。觉得状况不对劲的上条，在小巷子里发现了倒在血泊之中，身穿常盤台中学制服的少女──御坂妹。

御坂表示自己是美琴的复制人，负责在“实验”里担任被杀的角色。为了确认这些“妹妹们”与这个“实验”的真相，上条前往美琴的住处，并且得知美琴被卷入的事件内容，因而连忙外出寻找美琴。御坂们所进行的实验，是要让学园都市最强的LV5超能力者“一方通行”进化到前所未有的LV6。御坂们之所以会被量产成为牺牲品，是因为美琴曾经提供自己的基因做研究。

打算牺牲自己拯救“妹妹们”的美琴，毫不留情朝著挡路的上条使出雷击，然而上条完全没有使用右手的意思。美琴询问他为何要不惜这麼做，上条则是说出了一个令人意外的想法。如果要阻止实验的进行，只要将“一方通行是最强超能力者”这个实验的大前提推翻就行了。

上条在御坂九死一生的时候赶到，面对“一方通行”的强劲实力，上条被逼著只能防守。然而上条反射性挥出去的“右手”，却打中了“一方通行”的脸。由于拥有压倒性的强劲，因此“一方通行”至今从来没有经历过近身肉搏战，就这麼被上条的右拳痛殴。

身为LV0却打倒一方通行，使得上条一下子变成名人，因此理事会命令他在事情平息之前暂时离开学园都市。明明没有身分证，却不知为何可以顺利离开学园都市的茵蒂克丝，就这麼和上条一起来到了理事会安排的温泉旅馆“海神”，小萌老师也好意安排上条的家人与他会面。隔天早上，上条的父亲刀夜等人抵达旅馆……然而母亲诗菜却是茵蒂克丝，表妹乙姬则是美琴？

出现在上条面前的红衣修女名为米夏·克洛伊洁芙，所属单位是俄罗斯成教的“歼灭白书”。她之所以来到日本，是为了要寻找造成世界异象的大规模魔法“天使坠落”的源头。在同一时间，英国清教“必要之恶教会”的两名魔法师也现身了，而且其中一人是上条的同学土御门。

如果要阻止大规模魔法“天使坠落”，就必须打倒术者或是破坏仪式现场。由于米夏出现一些可疑的行动，上条与土御门推测她就是术者，连忙追着她前往上条家。先行一步抵达上条家的两人，在家里看见刀夜的照片，赫然发现刀夜的外表并没有被替换，但是只有术者不会受到魔法的影响。

暑假的最后一天，上条面对空白的暑假作业陷入苦战。另一方面，御坂美琴则是过着一如往常的生活。在照例出门要到便利商店看免费漫画的时候，一名男性在学校宿舍的门口等待著她。这名男性名为海原光贵，是常盤台中学理事长的儿子，最近老是缠着美琴不放。不想和这个人打交道的美琴，逮到凑巧路过的上条，要上条在今天假扮成她的男朋友逼海原死心。

自从“绝对能力进化计划”失败──“一方通行”败给上条之后，每天都遭受到不良少年的袭击。某天，一方通行在买完东西回家的途中，出现一名披著破布的少女。她是“妹妹们”之一，编号20001的“最后之作”。她表示因为实验中止，自己的身体停留在成长途中的阶段，却没办法与研究员取得连络，就这么擅自跟着一方通行回到家里。

“最后之作”是负责统管“御坂网路”的个体。一方通行前往“绝对能力进化计画”的研究员芳川桔梗面前，希望把“最后之作”还给研究所，然而芳川却说出“最后之作”目前面临的危机。由于她的脑中被写入某个命令，“妹妹们”将会在九月一日的凌晨失控，而且她已经被天井亚雄带走了。

上条的漫长暑假终于结束，新的学期就此开始，寄住在小萌老师家的姬神秋沙，以转学生的身分进入上条的班级。另一方面，负责看家的茵蒂克丝，察觉到上条没为她准备午餐的事实而来到学校，却被小萌老师赶了出去，即使因为迷路而进入食堂，茵蒂克丝也因为不会买食堂的餐券。后来一名神秘少女──风斩冰华出现在她的面前。

放学之后，上条、茵蒂克丝与风斩一起前往地下街。三人一起吃饭一起玩，茵蒂克丝与风斩还换上《魔法少女加奈美》的衣服拍照，可说是玩得相当开心，不过担任风纪委员的少女却叫住了他们，表示由于要逮捕入侵学园都市的恐怖份子，地下街即将暂时封锁。三人依照指示移动的时候，发现墙壁上居然有一颗眼睛。

地下街陷入混乱的局面。与上条分头行动的风斩，遇见了潜入学园都市的魔法师雪莉．克伦威尔召唤的石巨人。在千钧一发之际，从小萌老师口中得知风斩秘密的上条赶来了。虽然风斩认为自己不应该与茵蒂克丝在一起，但上条表示“我只是来拯救朋友而已”，并且与警卫们同心协力对付石巨人。

没能打倒上条与风斩的雪莉，将目标改成了茵蒂克丝，上条与风斩则是各自展开保护茵蒂克丝的行动。在地下铁隧道与雪莉对峙的上条，从雪莉的口中得知她战斗的理由之后提出反驳，然而上条的论点却激怒雪莉，使得上条陷入被土石活埋的危机。