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椚丘中学3年E班，是一间暗杀教室，而这里的班主任正是炸掉了月球，并扬言明年3月要将地球也炸掉的超生物“杀老师”！ 政府委托E班全员暗杀杀老师，成功的报酬是100亿日元。于是各路同学想尽办法在保密的情况下进行暗杀老师的计划，这场教师与学生之间的非日常学园生活开始了……
三年E班的学生杉野使用其特长的棒球对杀老师进行暗杀，结果却失败了，因此杉野丧失了自信。为了鼓励杉野，杀老师特意去纽约看棒球比赛，并告诉杉野他的优势之处，重拾信心的杉野朝决定用自己独有的招式打败杀老师。暗杀行动仍在继续，渚逐渐发现了杀老师的弱点！
由于杀老师的体育教学太过异次元，精锐部队出身的乌间担任起三年E班的体育老师，第一节课就让同学们大玩匕首。此时停学期满的赤羽业回到了三年E班，从开始至今没人能对杀老师的触手造成伤害，没想到业与杀老师第一次见面就轻易破坏了触手。腹黑暴力惯犯的业是不是就能够成功将杀老师暗杀呢？
杀老师英雄救美，帮助了一位金发御姐。没想到这位御姐竟是3年E班新来的外语老师，名叫伊莉娜·叶拉维琪。伊莉娜缠上了杀老师，面对美色杀老师竟然害羞变成了粉红色。而伊莉娜其实是政府派遣的杀手，她一到任就设下了自己擅长的甜蜜陷阱，伊莉娜的美人计究竟能否对杀老师起作用呢……
又是3年E班充满暗杀日常的一天，化学课堂上，不善言辞的奥田突然拜托杀老师喝下自己研制的毒药。面对奥田的真心请求，杀老师一连喝下好几种特制毒药，但杀老师除了颜艺变化再无其他。随后杀老师决定与奥田一起研究能杀死自己的毒药，然而杀老师会真心帮助奥田吗？
三年级的第一次期中考试要开始了。E班的学生们认为只要让暗杀成功就可以了，不打算努力准备考试。见到学生们这个样子的杀老师，向学生们提出了一个条件。
期待已久的修学旅行。E班的学生们在旅行中都计划着暗杀杀老师。但在事先查看暗杀地点的途中，茅野、神崎被其他学校的高中生绑架了。两人能否被平安救出！？
在修学旅行接近尾声之际，学生们面临在职业狙击手的协助之下暗杀杀老师的状况。在修学旅行中对杀老师的暗杀究竟能否成功呢？
三年E班来了转学生。但在教室里等着E班学生们的却不是人类，而是“自律思考固定炮台”。转学生究竟能否暗杀杀老师呢？
在已经完全融入E班的伊莉娜面前，她的师父罗威罗出现了。他对伊莉娜说自己打算让她离开E班。伊莉娜只能就这么离开了吗？
E班迎来了第二位转学生糸成，他是和杀老师一样拥有“某种特殊能力”的暗杀者。糸成将杀老师逼入绝境，暗杀终于即将成功？
E班的学生们为了在球技大赛上赢过棒球部而展开特训。特训起到了效果，他们在比赛中全力迎战。但，面对违背了自己教育理念而比赛的棒球部，理事长出面了。
新的教官鹰冈来到了E班。如同父亲一样对待学生的鹰冈，很快就和E班学生们打成一片。但，在练习的残酷逐渐升级，学生们为此叫苦不迭之时，鹰冈终于露出了本性。
炎热的夏日，杀老师在森林里制造出了自然的水池。此时，寺坂从班级中落单了。被白唆使的寺坂，在对杀老师的暗杀行动中将全班都卷入了其中。
浅野学秀率领的五英杰阻挡在为了准备期末考试而学习的E班众人面前。在加上了“取得较多第一名的一方可以施加任何命令”这一条件之后，在种种的想法交错当中，命运之日终于到来。
终于到了期末考试当天，A班和E班展开激烈战斗。作为努力结果的考试分数，明白而残酷地展现在学生们的面前。胜负究竟会如何……
夏天！虫子！小黄书！E班进行着前往南方小岛的资金筹集以及昆虫采集。与此同时，杀老师被引诱到了冈岛设置的陷阱当中。工口能够拯救世界！？
全部的条件都集齐了。在精心准备的作战之下，最大级的暗杀计划向杀老师袭来。杀老师的命运将会……
在杀老师暗杀计划结束后突然出现的新的敌人。为了拯救成为人质的同学们，剩余的成员一同出击。他们能否在24小时之内夺取治疗药？
E班学生们潜入了旅馆。怪异的刺客们接连阻挡在他们面前。究竟他们能否平安无事地到达最高层呢？
E班在与GASTRO的交战中陷入危机。这一局面将要如何突破？之后，黑幕的身份终于揭开！？
面对穷凶极恶的鹰冈，渚感到极为愤怒。渚究竟能否挽救这种绝境！？
